Pojedinci u opasnosti od nedostatka
Goveđe mlijeko ima relativno malo bakra, a prijavljeni su slučajevi nedostatka bakra kod novorođenčadi hranjene samo formulom kravljeg mlijeka (47). Druge osobe s povećanim rizikom od nedostatka bakra uključuju nedonoščad i novorođenčad male tjelesne težine; osobe s teškim opekotinama (48) ili produženom dijarejom, što ubrzava gubitak bakra; dojenčad i djeca koja se oporavljaju od pothranjenosti; i osobe sa sindromima malapsorpcije, uključujući celijakiju, Crohnovu bolest i sindrom kratkog crijeva, moguće zbog hirurškog uklanjanja velikih dijelova crijeva (48-50). Također, operacija želučane premosnice zbog morbidne gojaznosti značajno povećava rizik od nedostatka bakra (51-53). Pojedinci koji primaju intravensku totalnu parenteralnu ishranu bez bakra ili oni na određenim ograničenim dijetama takođe mogu zahtevati suplementaciju bakrom (i drugim elementima u tragovima) (2, 8). Štaviše, nedostatak bakra kod novorođenčadi sa holestazom povezan je sa dugotrajnom parenteralnom ishranom bez bakra (54). Izveštaji o slučajevima ukazuju da pacijenti sa cističnom fibrozom takođe mogu biti pod povećanim rizikom od insuficijencije bakra (55, 56). I konačno, prekomjeran unos cinka je povezan sa sekundarnim nedostatkom bakra kod osoba koje uzimaju suplemente cinka ili koriste kreme za zube obogaćene cinkom (57-59).
Stečeni nedostatak bakra
Nedostatak bakra je atipičan u opštoj populaciji; međutim, nedavno je sugerirano da bi nedostatak bakra mogao biti rašireniji nego što se trenutno priznaje i da (prikrivene) patofiziološke veze postoje između niskog nutritivnog statusa bakra i Alchajmerove bolesti, ishemijske bolesti srca (60), mijelodisplastičnog sindroma i postmenopauzalne osteoporoze (61) . Dio obrazloženja za takvu tvrdnju odnosi se na poteškoće u kliničkoj evaluaciji statusa bakra kod ljudi, tako da je malo vjerovatno da će umjereni do čak teški nedostatak bakra biti otkriven kod osoba bez značajnih faktora rizika (62). Čvrsto uspostavljanje veze između niskog statusa bakra i povećanog rizika za ove, a moguće i druge kronične bolesti, čeka daljnja epidemiološka i klinička ispitivanja. Nadalje, nedavno je opisan neurološki sindrom povezan s nedostatkom bakra kod odraslih (63). Simptomi su uključivali demijelinizaciju centralnog nervnog sistema, polineuropatiju, mijelopatiju i upalu očnog živca. Etiologija je nepoznata i faktori rizika nisu utvrđeni (vidjeti Pojedinci u riziku od nedostatka). Izvještaji o slučajevima sugeriraju da malapsorpcija bakra leži u osnovi ovog poremećaja, ali mutacije u genu koji kodira glavnog crijevnog izvoznika bakra,ATP7A, nisu otkriveni kod oboljelih pacijenata (vidjeti Nasljedni nedostatak bakra) (64). Oralni dodatak bakra (2 mg/dan) normalizirao je koncentraciju bakra i CP u serumu, stabilizirao osobe oboljele od bolesti i značajno poboljšao njihov kvalitet života. Optimalno trajanje i doza primjene bakra, međutim, nisu eksperimentalno procijenjeni (63).
Naslijeđeni nedostatak bakra
ATPaza koja prenosi bakar alfa, ili ATP7A, Cu je dvostruke funkcije1+-transportna ATPaza koja je izražena u većini tipova ćelija, osim, posebno, hepatocita. ATP7A prenosi bakar iz citosola utrans-Golgi (TGN), gdje se kuproenzimi sintetiziraju unutar sekretornog puta i izvozi bakar iz stanica. Mutacije uATP7A, koji leži u osnovi Menkesove bolesti (MD), kritično blokiraju izvoz bakra iz enterocita i vaskularnih endotelnih ćelija (65). Oštećena apsorpcija bakra iz ishrane dovodi do sistemskog nedostatka bakra u MD. Smanjena ekspresija/aktivnost kuproenzima uzrokovana je niskim sadržajem intracelularnog bakra i neispravnim transportom bakra u TGN. Akumulacija bakra u mikrovaskularnim endotelnim ćelijama u krvno-moždanoj barijeri smanjuje transport bakra u mozak, što dovodi do niskog nivoa bakra u mozgu i smanjene aktivnosti bakroenzima u neuronima. Druge mutacije uATP7Asu povezani s manje teškim neurološkim poremećajem nedostatka bakra koji se naziva sindrom okcipitalnih rogova (OHS). Klinička obilježja MD-a uključuju nerješive napade, poremećaje vezivnog tkiva, subduralno krvarenje i abnormalnosti kose (tzv. "kinky hair"). OHS pacijenti pokazuju mišićnu hipotoniju i abnormalnosti vezivnog tkiva, uključujući formiranje egzostoza na okcipitalnim kostima. Subkutane injekcije bakra-histidina poboljšavaju metaboličke funkcije povezane s bakrom kod pacijenata sa MD i OHS. Međutim, ulazak bakra u mozak ostaje ograničen (pregledano u 66). Nadalje, pristupi genskoj terapiji su nedavno potvrđeni u pretkliničkom mišjem modelu MD, s dugoročnim ciljevima korištenja takvih tretmana kod ljudi s tom bolešću (67, 68). Nedavno je opisan još jedan naslijeđeni poremećaj nedostatka bakra kod identičnih muških dojenčadi blizanaca, koji su bili homozigoti za novu missense varijantu u genu koji kodira transporter bakra 1 (CTR1) (69). Ova genetska aberacija izazvala je karakterističan autosomno recesivni sindrom infantilnih napadaja i neurodegeneracije, u skladu sa dubokim nedostatkom bakra u centralnom nervnom sistemu. Patologija bolesti je najvjerovatnije uzrokovana neispravnim crijevnim transportom bakra što je rezultiralo teškim sistemskim nedostatkom bakra. Ovaj ishod je podržan eksperimentalnim laboratorijskim studijama koje su pokazale da ablacija (delecija) CTR1 specifična za crijeva značajno narušava apsorpciju bakra iz ishrane kod miševa (70).
Višak bakra
Naslijeđeno preopterećenje bakrom
Pacijenti s Wilsonovom bolešću (WD) mogu imati povećan rizik od toksikoze bakra čak i pri unosu bakra u normalnom rasponu. WD je autosomno recesivni poremećaj za koji je tipičan poremećaj distribucije i skladištenja bakra (71). Bolest je uzrokovana mutacijama uATP7Bgen, koji kodira ATPazu koja prenosi bakar i koja je visoko eksprimirana u jetri i mozgu. Disfunkcionalni ATP7B remeti tok bakra u ovim organima. Nedavni pregled pruža lijep sažetak ove razorne ljudske bolesti (72). Prevalencija WD iznosi ~1:30,000 pojedinaca na globalnom nivou (73), iako su prijavljene mnogo veće stope prevalencije. Sugerirano je da razlike u penetraciji genetskih varijanti koje uzrokuju bolest objašnjavaju očiglednu neslaganje između epidemioloških i genetičkih studija prevalencije WD (74).
U WD, redoks aktivni bakar akumulira se u jetri, mozgu i rožnici zbog poremećenog izlučivanja bakra posredovanog ATP7B, što povećava oksidativni stres što dovodi do eventualnog oštećenja tkiva i organa. Neliječeni pacijenti sa WD će vjerovatno razviti oštećenje jetre, rak i eventualno zatajenje jetre i tešku hemolitičku krizu. Povišen sadržaj bakra u mozgu može dovesti do neuroloških oštećenja, a nakupljanje bakra u oku u takozvanim Kayser-Fleisher prstenovima može dovesti do abnormalnih pokreta očiju. Koncentracije ceruloplazmina u krvi su karakteristično niske kod pacijenata sa WD, budući da je jetreni ATP7B potreban za njegovu biosintezu, a gubici bakra u urinu mogu biti povećani. Rana intervencija može spriječiti razvoj nekih od najtežih patofizioloških ishoda. Tretmani za WD uključuju suplementaciju cinkom, koji smanjuje enteralnu apsorpciju bakra, i/ili terapiju helacije bakra penicilaminom ili trientinom (75).
Drugi genetski poremećaji preopterećenja bakrom
Dodatne patologije povezane s opterećenjem bakrom u jetri uključuju indijsku dječju cirozu (ICC) i idiopatsku bakarnu toksikozu (ICT). Kod ICC-a, primećeno je značajno opterećenje jetre bakrom i progresivno zatajenje jetre (76). Za razliku od Wilsonove bolesti kada je ceruloplazmin nizak, kod ICC je ceruloplazmin normalan ili povišen. ICC je najvjerovatnije uzrokovan nenamjernim gutanjem viška bakra, vjerovatno zbog upotrebe posuda za skladištenje hrane/pića obloženih bakrom kod genetski osjetljive osobe. Čini se vjerojatnim da se nepoznati genetski defekt kod ICC-a odnosi na efikasnost izlučivanja viška bakra u žuči, ali to nije definitivno utvrđeno. Također, oko jedne trećine pacijenata sa ICC-om ima -1-nedostatak antitripsina, što dovodi u pitanje primarnu ulogu bakra u ishodima bolesti (77). IKT je još jedan poremećaj jetrenog preopterećenja bakrom koji pretežno pogađa dojenčad i djecu. ICT pokazuje autosomno recesivno nasljeđivanje, a neidentificirana genetska aberacija rezultira neispravnim metabolizmom bakra što dovodi do povećane osjetljivosti na višak bakra. Pogođene osobe su pod povećanim rizikom od toksikoze jetre povezane s bakrom zbog nenamjerne konzumacije viška bakra. Međutim, izvor viška bakra ostaje neidentifikovan kod mnogih ICT pacijenata, što možda ukazuje na složeniju patogenezu bolesti (78).
