Sažetak: Bakar i kardiovaskularne bolesti

Sažetak: Bakar i kardiovaskularne bolesti

Bakar

Sadržaj

Sažetak

Funkcija

Proizvodnja energije

Formiranje vezivnog tkiva

Metabolizam gvožđa

Funkcija centralnog nervnog sistema

Biosinteza melanina

Antioksidativne funkcije

Regulacija ekspresije gena

Interakcije nutrijenata

Nedostatak bakra

Biomarkeri statusa

Pojedinci u opasnosti

Stečeni nedostatak

Nasljedni nedostatak

Višak bakra

Naslijeđeno preopterećenje bakrom

Drugi genetski poremećaji preopterećenja bakrom

RDA

Prevencija bolesti

Kardiovaskularne bolesti

Funkcija imunološkog sistema

Osteoporoza

Neurodegenerativne bolesti

Nealkoholna masna bolest jetre

Izvori

Hrana

Supplementi

Sigurnost

Toksičnost

Interakcije lijekova

LPI preporuka

Autori i recenzenti

Reference

Español

Sažetak

Bakar je esencijalni kofaktor za enzime oksidaze koji kataliziraju oksidaciono-redukcione reakcije u različitim metaboličkim putevima. Ovi enzimi ovisni o bakru, ili bakroenzimi, učestvuju u, na primjer, proizvodnji energije (ATP), metabolizmu željeza, formiranju vezivnog tkiva i neurotransmisiji.(Više informacija)

Insuficijencija bakra u ishrani kod ljudi je rijetko opisana; međutim, nedostatak bakra može nastati zbog crijevnih defekata, visokog dodatnog unosa cinka ili genetskih stanja kao što je Menkesova bolest. Intestinalna apsorpcija bakra je ozbiljno poremećena kod Menkesove bolesti, što dovodi do sistemskog nedostatka bakra. Simptomi niskog nivoa bakra u tijelu uključuju anemiju, abnormalnosti kostiju i vezivnog tkiva i neurološke disfunkcije.(Više informacija)

Procjena statusa bakra kod ljudi je izazovna, budući da ne postoje definitivni biomarkeri za otkrivanje umjerenog ili subkliničkog nedostatka bakra. Stoga je razvoj preciznijih i osjetljivijih biomarkera nutritivnog statusa bakra kritična oblast za buduća istraživanja.(Više informacija)

Neravnoteža bakra kod ljudi povećava rizik od demineralizacije kostiju i osteoporoze, bolesti masne jetre, smrtnosti od bolesti jetre, te kardiovaskularnih i neurodegenerativnih bolesti. U određenim patološkim stanjima, disregulacija homeostaze bakra možda nije primarni ishod, već bi prije mogla biti sekundarna u odnosu na neki aspekt patogeneze bolesti.(Više informacija)

Precizno procijeniti unos bakra u ishrani je teško jer sadržaj bakra u mnogim namirnicama nije čvrsto utvrđen. Meso organa, školjke, orašasti plodovi, sjemenke, žitarice od pšeničnih mekinja i proizvodi od cjelovitog zrna, međutim, prepoznati su kao dobri izvori dijetalnog bakra.(Više informacija)

Toksičnost bakra je rijetka, najčešće je povezana s Wilsonovom bolešću, rijetkom urođenom greškom metabolizma koja uzrokuje preopterećenje bakrom u početku u jetri, a zatim u drugim tkivima, posebno u mozgu. Toksični efekti preopterećenja bakrom kod Wilsonove bolesti uključuju poremećaj metabolizma lipida, kao i oštećenje mitohondrija. Akumulacija toksičnog bakra se također opaža kod indijske dječje ciroze i endemske tirolske infantilne ciroze (ili idiopatske bakrene toksikoze). Nikakvi uzročni genetski defekti nisu povezani s ovim posljednjim poremećajima, iako je predložena povećana osjetljivost na višak bakra.(Više informacija)

Bakar (Cu) je bitan element u tragovima za ljude i druge sisare. U biološkim sistemima, bakar lako prelazi između bakrenih (Cu¹⁺) i bakar (Cu²⁺) forme. Redox svojstva bakra su u osnovi njegove važne uloge u oksidaciono-redukcionim reakcijama i u uklanjanju slobodnih radikala (1). Iako se kaže da je Hipokrat još 400. godine prije Krista propisao jedinjenja bakra za liječenje bolesti (2), naučnici još uvijek otkrivaju nove informacije o funkcijama bakra u ljudskom tijelu (3).

Funkcija

Bakar je ključan za funkciju nekoliko esencijalnih enzima poznatih kao kuproenzimi, koji su sastavni dijelovi različitih metaboličkih puteva (4, 5). Fiziološke funkcije ovih enzima zavisnih od bakra, i biohemijski putevi na kojima funkcionišu (6, 7), prikazani su u nastavku.

Proizvodnja energije

Enzim ovisan o bakru citokromcoksidaza (CCO) igra ključnu ulogu u proizvodnji ćelijske energije u mitohondrijima katalizirajući redukciju molekularnog kisika (O₂) zalijevati (H₂O), čime se stvara električni gradijent koji je potreban za proizvodnju ATP-a (8). Redox aktivni bakar sadržan u kompleksu enzima CCO potreban je za reakcije prijenosa elektrona koje su ključne za njegovu funkciju.

Formiranje vezivnog tkiva

Drugi kuproenzim, lizil oksidaza (LOX), potreban je za umrežavanje kolagenih i elastinskih vlakana, što je neophodno za formiranje jakog i fleksibilnog vezivnog tkiva. Funkcija LOX je kritična za formiranje kostiju i održavanje vezivnog tkiva u srcu i krvnim sudovima (2).

Metabolizam gvožđa

Multi-bakar oksidaze (MCO) su feroksidaze zavisne od bakra koje funkcionišu u homeostazi željeza. MCO oksidiraju obojeno željezo (Fe²⁺) do željeza (Fe³⁺) oblik, koji omogućava vezivanje za transferin (glavni nosač gvožđa) u krvi, čime se omogućava transport gvožđa do mesta upotrebe (npr. koštana srž). MCO uključuju: (1) ceruloplazmin (CP), koji sadrži 60%-95% bakra u plazmi; (2) membranski vezan oblik CP (GPI-CP), izražen u mozgu i drugim tkivima; i (3) na membranu vezane feroksidaze hephaestin (HEPH) i zyklopen, koje funkcionišu u crijevima i placenti, respektivno (9, 10). CP nokaut (Cp^-/-) miševi akumuliraju višak željeza u jetri, ali imaju normalan status bakra (11, 12). Slično, ljudi s aceruloplazminemijom, kojima nedostaje funkcionalni CP, pokazuju preopterećenje gvožđem u jetri, mozgu i retini, ali nemaju uočljive defekte u homeostazi bakra (13). Štaviše, apsorpcija željeza iz ishrane i mobilizacija gvožđa iz mesta skladištenja (npr. jetra) su poremećeni kod nedostatka bakra, kada je aktivnost CP i HEPH smanjena, dodatno podržavajući ulogu MCO u metabolizmu gvožđa (14).

Centralni nervni sistem

Nekoliko fizioloških procesa u mozgu i nervnom sistemu, uključujući sintezu neurotransmitera i formiranje i održavanje mijelina, zavisi od katalize posredovane kuproenzimima. Dopamin-hidroksilaza, na primjer, katalizira konverziju dopamina u neurotransmiter norepinefrin (15). Takođe, CCO je neophodan za biosintezu fosfolipida, koji su kritične strukturne komponente mijelinske ovojnice (2).

Biosinteza melanina

Kuproenzim tirozinaza (TYR) je neophodan za biosintezu melanina u melanocitima, što je ključno za normalnu pigmentaciju kose, kože i očiju (2). Niska aktivnost TYR-a najvjerovatnije objašnjava ahromotrihiju uočenu kod laboratorijskih i poljoprivrednih životinja s nedostatkom bakra, te depigmentaciju uočenu kod pacijenata sa teškim osiromašenjem bakra i Menkesove bolesti.

Antioksidacija

Superoksid dismutaza (SOD) djeluje kao antioksidans katalizujući konverziju reaktivnih vrsta kisika, kao što je superoksidni anion (O^2-) i hidroksilni radikal (•OH), u vodikov peroksid (H₂O₂), koji se kasnije reducira u vodu drugim antioksidativnim sistemima (16). Dva oblika SOD sadrže bakar: bakar/cink SOD (SOD1), koji je izražen u većini ćelija, uključujući crvena krvna zrnca; i ekstracelularni SOD (EcSOD), koji je visoko eksprimiran u plućima i nalazi se na nižim razinama u plazmi (2). Takođe, kao što je gore navedeno, ceruloplazmin ima antioksidativna svojstva koja se odnose na metabolizam gvožđa. Aktivnost feroksidaze ceruloplazmina može spriječiti fero željezo (Fe²⁺) od učešća u štetnim reakcijama koje stvaraju slobodne radikale putem Fentonove hemije (16).

Regulacija ekspresije gena

Čini se da su putevi ekspresije gena vezani za bakar uglavnom regulirani na post-translacijskom nivou, u nekim slučajevima putem mehanizama povezanih s prometom proteina koji odgovaraju na intracelularne nivoe bakra (17). Citosolni bakar takođe može uticati na nivoe ekspresije mRNA specifičnih gena, na način koji zavisi od doze (18-20), što implicira moguću regulaciju transkripcije. Na primjer, intracelularni bakar može promijeniti redoks stanje stanica i tako izazvati oksidativni stres, koji može aktivirati puteve transdukcije signala koji povećavaju ekspresiju gena koji kodiraju proteine ​​uključene u detoksikaciju reaktivnih vrsta kisika (21).

Interakcije nutrijenata

Iron

Adekvatan nutritivni status bakra neophodan je za normalan metabolizam gvožđa i proizvodnju i funkciju crvenih krvnih zrnaca. Nedostatak bakra dovodi do anemije nalik na nedostatak željeza, a željezo se nakuplja u jetri životinja s nedostatkom bakra. Razvoj anemije tokom nedostatka bakra može biti povezan sa niskom aktivnošću CP, poremećenim oslobađanjem gvožđa iz zaliha u jetri i smanjenom isporukom gvožđa u eritroidnu srž, što dovodi do eritropoeze ograničene gvožđem (vidi Metabolizam gvožđa) (2). Međutim, ovo možda nije cijela priča, kao što je nedavno sugerirao dugogodišnji istraživač bakra, dr. Joseph R. Prohaska (Univ. of Minnesota, Duluth) (22). Nedostatak bakra također smanjuje aktivnost CP kod ljudi, što dovodi do preopterećenja jetre željezom i time povećava rizik od oksidativnog oštećenja i ciroze jetre (14). Oralni dodatak bakra vratio je normalne nivoe CP u serumu i aktivnost feroksidaze u plazmi i ispravio defekte metabolizma gvožđa kod ispitanika sa manjkom bakra (23). Štaviše, dojenčad hranjena adaptiranim mlijekom s visokim sadržajem željeza apsorbirala je manje bakra nego djeca hranjena formulacijom s niskim sadržajem željeza, što sugerira da visoki unos željeza može ometati apsorpciju bakra kod dojenčadi (24). Ovo zapažanje je također potvrđeno kod pacova i miševa, gdje je visoka količina željeza u ishrani uzrokovala nedostatak bakra, povećavajući tako nutritivne potrebe za bakrom (25, 26).

Cink

Prekomjerni unos suplementa cinka, u dozama od 50 mg/dan ili više tokom dužeg vremenskog perioda, može dovesti do iscrpljivanja bakra. Mehanizam se može odnositi na povećanu sintezu metalotioneina (MT), intracelularnog proteina koji vezuje cink i bakar. MT ima jači afinitet prema bakru od cinka, tako da visoki nivoi MT inducirani viškom cinka mogu zarobiti bakar unutar enterocita čime ograničavaju njegovu bioraspoloživost. Ovaj postulat je, međutim, doveden u pitanje studijama sprovedenim na miševima sa nedostatkom MT, u kojima je visok enteralni cink i dalje smanjivao apsorpciju bakra, što sugeriše da visok nivo cinka može blokirati transporter bakra (27). Suprotno tome, nije utvrđeno da povišeni unos bakra utiče na nutritivni status cinka (2, 24). Štaviše, suplementacija cinka u dozi od 10 mg/dan tokom osam sedmica vratila je normalne omjere bakra/cinka u plazmi kod 65 ispitanika na dugotrajnoj hemodijalizi koji su u početku pokazivali nizak nivo cinka u serumu i visok nivo bakra. Međutim, treba procijeniti da li poboljšanje statusa cinka i bakra kod pacijenata na hemodijalizi može utjecati na kliničke ishode (28).

Fruktoza

Dokazi o interakcijama bakra i fruktoze dolaze uglavnom iz studija na eksperimentalnim životinjama. Dijeta sa visokim sadržajem fruktoze pogoršala je nedostatak bakra kod mužjaka pacova, ali ne i kod svinja čiji je gastrointestinalni sistem anatomski i funkcionalno više sličan ljudima. Takođe, veoma visoki nivoi fruktoze u ishrani (20% ukupnih kalorija) nisu doveli do iscrpljivanja bakra kod ljudi, što sugeriše da unos fruktoze ne dovodi do smanjenja količine bakra na nivoima relevantnim za normalnu ishranu (2, 24). Međutim, visoka potrošnja fruktoze i niska dostupnost bakra mogu biti faktori rizika za funkcionalni nedostatak bakra kod pacijenata sa nealkoholnom masnom bolešću jetre (29).

vitamin C

Iako su dodaci vitamina C doveli do manjka bakra kod zamoraca (30), učinak dodatka vitamina C na nutritivni status bakra kod ljudi je manje jasan. Dvije male studije na zdravim, mladim odraslim muškarcima pokazale su da aktivnost ceruloplazmin oksidaze može biti smanjena relativno visokim dozama dodatnog vitamina C. U jednoj studiji, unos vitamina C od 1500 mg/dan tokom dva mjeseca rezultirao je značajnim padom aktivnosti CP oksidaze. (31). U drugoj studiji, suplementi od 605 mg/dan vitamina C tokom tri nedelje doveli su do smanjene aktivnosti CP oksidaze, iako apsorpcija bakra nije opala (32). Nijedna od ovih studija nije otkrila da suplementacija vitaminom C negativno utiče na nutritivni status bakra.

Nedostatak

Klinički evidentan, ili iskren, nedostatak bakra u ishrani je relativno neuobičajen. Nivoi bakra i CP u serumu mogu pasti na 30% normalnih u slučajevima ozbiljnog nedostatka bakra. Hipokupremija se takođe primećuje kod genetskih poremećaja metabolizma bakra, uključujući Wilsonovu bolest (WD) i aceruloplazminemiju; međutim, nijedan poremećaj nije povezan sa niskim unosom bakra u ishrani. Jedan od najčešćih kliničkih znakova nedostatka bakra je anemija koja ne reaguje na terapiju gvožđem, ali se koriguje suplementacijom bakra. Pretpostavlja se da bi ova anemija mogla biti rezultat defektne mobilizacije gvožđa zbog smanjene aktivnosti CP, ali osobe sa naslednom aceruloplazminemijom ne razvijaju uvek očiglednu anemiju (33). Štaviše, kod svinja sa nedostatkom bakra, crijevna apsorpcija gvožđa je poremećena, ali je distribucija gvožđa među tkivima/organima normalna (34-36). Nizak nivo gvožđa u serumu zbog smanjene apsorpcije je malo verovatan uzrok ove anemije jer je intravensko davanje gvožđa nije ispravilo. Alternativni postulat je da je anemija zbog nedostatka bakra uzrokovana uglavnom poremećenom proizvodnjom hemoglobina i proliferacijom crvenih krvnih zrnaca, te skraćenim životnim vijekom eritrocita. Ovi fiziološki procesi će stoga vjerovatno zahtijevati bakar. Nedostatak bakra također može dovesti do neutropenije, što može povećati osjetljivost na infekcije. Studije o smanjenju bakra pokazale su da nizak nivo bakra može uticati na eritroidne i mijeloične ćelijske linije, podržavajući ulogu bakra u regulaciji proliferacije i sazrijevanja krvnih stanica (37, 38). Jasno je da je potrebno više istraživanja kako bi se dalje definirali mehanizmi koji leže u osnovi anemije i neutropenije uzrokovane nedostatkom bakra (4, 39). Nadalje, osteoporoza i druge abnormalnosti u razvoju kostiju opisane su kod novorođenčadi i male djece s manjkom bakra i male porođajne težine. Manje uobičajene karakteristike nedostatka bakra mogu uključivati ​​poremećeni rast, depigmentaciju i razvoj neuroloških patologija (2, 8).

Biomarkeri statusa bakra

Trenutno ne postoji osjetljiv i specifičan biomarker za otkrivanje neadekvatnosti bakra kod ljudi (5, 40-42). Koncentracije bakra u krvi (43) i ceruloplazmina su smanjene kod teškog nedostatka bakra (3, 6). Međutim, na oba ova parametra također utiču trudnoća, upala i infekcija (5), čime se ograničava korisnost ovih testova za procjenu statusa bakra u tijelu. Eksperimentalni rad nedavno je identificirao druge biomarkere povezane s bakrom, uključujući bakar eritrocita Cu/Zn superoksid dismutazu (SOD1) i bakar šaperon za superoksid dismutazu (44-46), ali je potrebna dalja eksperimentalna validacija, uključujući kliničko testiranje na ljudima.

Pojedinci u riziku od nedostatka

Goveđe mlijeko ima relativno malo bakra, a prijavljeni su slučajevi nedostatka bakra kod novorođenčadi hranjene samo formulom kravljeg mlijeka (47). Druge osobe s povećanim rizikom od nedostatka bakra uključuju nedonoščad i novorođenčad male tjelesne težine; osobe s teškim opekotinama (48) ili produženom dijarejom, što ubrzava gubitak bakra; dojenčad i djeca koja se oporavljaju od pothranjenosti; i osobe sa sindromom malapsorpcije, uključujući celijakiju, Crohnovu bolest i sindrom kratkog crijeva, moguće zbog hirurškog uklanjanja velikih dijelova crijeva (48-50). Također, operacija želučane premosnice zbog morbidne gojaznosti značajno povećava rizik od nedostatka bakra (51-53). Pojedinci koji primaju intravensku totalnu parenteralnu ishranu bez bakra ili oni na određenim ograničenim dijetama mogu takođe zahtevati suplementaciju bakrom (i drugim elementima u tragovima) (2, 8). Štaviše, nedostatak bakra kod novorođenčadi sa holestazom povezan je sa dugotrajnom parenteralnom ishranom bez bakra (54). Izveštaji o slučajevima ukazuju da pacijenti sa cističnom fibrozom takođe mogu biti pod povećanim rizikom od insuficijencije bakra (55, 56). I konačno, prekomjeran unos cinka je povezan sa sekundarnim nedostatkom bakra kod osoba koje uzimaju suplemente cinka ili koriste kreme za zube obogaćene cinkom (57-59).

Stečeni nedostatak bakra

Nedostatak bakra je atipičan u opštoj populaciji; međutim, nedavno je sugerirano da bi nedostatak bakra mogao biti rašireniji nego što se trenutno priznaje i da (prikrivene) patofiziološke veze postoje između niskog nutritivnog statusa bakra i Alchajmerove bolesti, ishemijske bolesti srca (60), mijelodisplastičnog sindroma i postmenopauzalne osteoporoze (61) . Dio obrazloženja za takvu tvrdnju odnosi se na poteškoće u kliničkoj evaluaciji statusa bakra kod ljudi, tako da je malo vjerovatno da će umjereni do čak teški nedostatak bakra biti otkriven kod osoba bez značajnih faktora rizika (62). Čvrsto uspostavljanje veze između niskog statusa bakra i povećanog rizika za ove, a moguće i druge kronične bolesti, čeka daljnja epidemiološka i klinička ispitivanja. Nadalje, nedavno je opisan neurološki sindrom povezan s nedostatkom bakra kod odraslih (63). Simptomi su uključivali demijelinizaciju centralnog nervnog sistema, polineuropatiju, mijelopatiju i upalu očnog živca. Etiologija je nepoznata i faktori rizika nisu utvrđeni (vidjeti Pojedinci u riziku od nedostatka). Izvještaji o slučajevima sugeriraju da malapsorpcija bakra leži u osnovi ovog poremećaja, ali mutacije u genu koji kodira glavnog crijevnog izvoznika bakra,ATP7A, nisu otkriveni kod oboljelih pacijenata (vidjeti Nasljedni nedostatak bakra) (64). Oralni dodatak bakra (2 mg/dan) normalizirao je koncentraciju bakra i CP u serumu, stabilizirao osobe oboljele od bolesti i značajno poboljšao njihov kvalitet života. Optimalno trajanje i doza primjene bakra, međutim, nisu eksperimentalno procijenjeni (63).

Naslijeđeni nedostatak bakra

ATPaza koja prenosi bakar alfa, ili ATP7A, Cu je dvostruke funkcije¹⁺-transportna ATPaza koja je izražena u većini tipova ćelija, osim, posebno, hepatocita. ATP7A prenosi bakar iz citosola utrans-Golgi (TGN), gdje se kuproenzimi sintetiziraju unutar sekretornog puta i izvozi bakar iz stanica. Mutacije uATP7A, koji leži u osnovi Menkesove bolesti (MD), kritično blokiraju izvoz bakra iz enterocita i vaskularnih endotelnih ćelija (65). Oštećena apsorpcija bakra iz ishrane dovodi do sistemskog nedostatka bakra u MD. Smanjena ekspresija/aktivnost kuproenzima uzrokovana je niskim sadržajem intracelularnog bakra i neispravnim transportom bakra u TGN. Akumulacija bakra u mikrovaskularnim endotelnim ćelijama u krvno-moždanoj barijeri smanjuje transport bakra u mozak, što dovodi do niskog nivoa bakra u mozgu i smanjene aktivnosti bakroenzima u neuronima. Druge mutacije uATP7Apovezani su s manje teškim neurološkim poremećajem nedostatka bakra koji se naziva sindrom okcipitalnih rogova (OHS). Klinička obilježja MD-a uključuju nerješive napade, poremećaje vezivnog tkiva, subduralno krvarenje i abnormalnosti kose (tzv. "kinky hair"). OHS pacijenti pokazuju mišićnu hipotoniju i abnormalnosti vezivnog tkiva, uključujući formiranje egzostoza na okcipitalnim kostima. Subkutane injekcije bakra-histidina poboljšavaju metaboličke funkcije povezane s bakrom kod pacijenata sa MD i OHS. Međutim, ulazak bakra u mozak ostaje ograničen (pregledano u 66). Nadalje, pristupi genskoj terapiji su nedavno potvrđeni u pretkliničkom mišjem modelu MD, s dugoročnim ciljevima korištenja takvih tretmana kod ljudi s tom bolešću (67, 68). Nedavno je opisan još jedan naslijeđeni poremećaj nedostatka bakra kod identičnih muških dojenčadi blizanaca, koji su bili homozigoti za novu missense varijantu u genu koji kodira transporter bakra 1 (CTR1) (69). Ova genetska aberacija izazvala je karakterističan autosomno recesivni sindrom infantilnih napadaja i neurodegeneracije, u skladu sa dubokim nedostatkom bakra u centralnom nervnom sistemu. Patologija bolesti je najvjerovatnije uzrokovana neispravnim crijevnim transportom bakra što je rezultiralo teškim sistemskim nedostatkom bakra. Ovaj ishod je podržan eksperimentalnim laboratorijskim studijama koje su pokazale da ablacija (delecija) CTR1 specifična za crijeva značajno narušava apsorpciju bakra iz ishrane kod miševa (70).

Višak bakra

Naslijeđeno preopterećenje bakrom

Pacijenti s Wilsonovom bolešću (WD) mogu imati povećan rizik od toksikoze bakra čak i pri unosu bakra u normalnom rasponu. WD je autosomno recesivni poremećaj za koji je tipičan poremećaj distribucije i skladištenja bakra (71). Bolest je uzrokovana mutacijama uATP7Bgen, koji kodira ATPazu koja prenosi bakar i koja je visoko eksprimirana u jetri i mozgu. Disfunkcionalni ATP7B remeti tok bakra u ovim organima. Nedavni pregled pruža lijep sažetak ove razorne ljudske bolesti (72). Prevalencija WD iznosi ~1:30,000 pojedinaca na globalnom nivou (73), iako su prijavljene mnogo veće stope prevalencije. Sugerirano je da razlike u penetraciji genetskih varijanti koje uzrokuju bolest objašnjavaju očiglednu neslaganje između epidemioloških i genetičkih studija prevalencije WD (74).

U WD, redoks aktivni bakar se akumulira u jetri, mozgu i rožnici zbog poremećenog izlučivanja bakra posredovanog ATP7B, što povećava oksidativni stres što dovodi do eventualnog oštećenja tkiva i organa. Kod neliječenih pacijenata sa WD postoji vjerovatnoća da će razviti oštećenje jetre, rak i eventualno zatajenje jetre i tešku hemolitičku krizu. Povišen sadržaj bakra u mozgu može dovesti do neuroloških oštećenja, a nakupljanje bakra u oku u takozvanim Kayser-Fleisherovim prstenovima može dovesti do abnormalnih pokreta očiju. Koncentracije ceruloplazmina u krvi su karakteristično niske kod pacijenata sa WD, budući da je jetreni ATP7B potreban za njegovu biosintezu, a gubici bakra u urinu mogu biti povećani. Rana intervencija može spriječiti razvoj nekih od najtežih patofizioloških ishoda. Tretmani za WD uključuju suplementaciju cinkom, koji smanjuje enteralnu apsorpciju bakra, i/ili terapiju helacije bakra penicilaminom ili trientinom (75).

Drugi genetski poremećaji preopterećenja bakrom

Dodatne patologije povezane s opterećenjem bakrom u jetri uključuju indijsku dječju cirozu (ICC) i idiopatsku bakarnu toksikozu (ICT). Kod ICC-a, primećeno je značajno opterećenje jetre bakrom i progresivno zatajenje jetre (76). Za razliku od Wilsonove bolesti kada je ceruloplazmin nizak, kod ICC je ceruloplazmin normalan ili povišen. ICC je najvjerovatnije uzrokovan nenamjernim gutanjem viška bakra, vjerovatno zbog upotrebe posuda za skladištenje hrane/pića obloženih bakrom kod genetski osjetljive osobe. Čini se vjerojatnim da se nepoznati genetski defekt kod ICC-a odnosi na efikasnost izlučivanja viška bakra u žuči, ali to nije definitivno utvrđeno. Također, oko jedne trećine pacijenata sa ICC ima -1-nedostatak antitripsina, što dovodi u pitanje primarnu ulogu bakra u ishodima bolesti (77). IKT je još jedan poremećaj jetrenog preopterećenja bakrom koji pretežno pogađa dojenčad i djecu. ICT pokazuje autosomno recesivno nasljeđivanje, a neidentificirana genetska aberacija rezultira defektnim metabolizmom bakra što dovodi do povećane osjetljivosti na višak bakra. Pogođene osobe su pod povećanim rizikom od toksikoze jetre povezane s bakrom zbog nenamjerne konzumacije viška bakra. Međutim, izvor viška bakra ostaje neidentificiran kod mnogih ICT pacijenata, što možda ukazuje na složeniju patogenezu bolesti (78).

Preporučeni unos u ishrani (RDA)

Korišteni su različiti bioindikatori za utvrđivanje RDA za bakar, uključujući koncentraciju bakra u plazmi, aktivnost ceruloplazmina u serumu, aktivnost superoksid dismutaze u crvenim krvnim zrncima i koncentraciju bakra u trombocitu (24). Međutim, da li su to tačni i osjetljivi biomarkeri nutritivnog statusa bakra nije sigurno (40). Također, procjene koncentracije bakra u različitim izvorima hrane i vode možda nisu tačne i pouzdane (40, 62). RDA za bakar odražava rezultate studija iscrpljivanja i replecije i zasniva se na prevenciji nedostatka (Tabela 1). Za dojenčad do godinu dana, adekvatan unos (AI) je uspostavljen zbog nedostatka eksperimentalnih dokaza koji bi postavili zahtjev.

Prevencija bolesti

Kardiovaskularne bolesti

Teški nedostatak bakra dovodi do kardiomiopatije kod nekih životinjskih vrsta (79); međutim, ova patologija se razlikuje od aterosklerotične kardiovaskularne bolesti koja prevladava kod ljudi (24). Ishodi kliničkih studija povezanih sa kardiovaskularnim bolestima (KVB) kod ljudi su nedosljedni, vjerovatno zato što je status bakra učesnika neizvjestan s obzirom na nedostatak pouzdanih biomarkera nutritivnog statusa bakra. Jonski bakar je prooksidans i može oksidirati lipoprotein niske gustine (LDL) u epruveti. CP također može stimulirati LDL oksidaciju u laboratorijskim uvjetima (80). Kao takvi, neki istraživači su predložili da višak bakra može povećati rizik od razvoja ateroskleroze promicanjem oksidacije LDL-a.in vivo. Međutim, postoje oskudni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ovu mogućnost. Štaviše, superoksid dismutaza i ceruloplazmin imaju poznata antioksidativna svojstva, što je navelo neke stručnjake da predlažu da nedostatak bakra, a ne višak bakra, povećava rizik od kardiomiopatije (81, 82). Ishodi opservacijskih i interventnih studija koji povezuju nutritivni status bakra sa relativnim rizikom od KVB su sažeti u nastavku.

Observacijske studije

Opservacijske studije povezale su povišene razine bakra u serumu s povećanim rizikom za razvoj KVB. Na primjer, prospektivna kohortna studija ispitala je nivoe bakra u serumu kod više od 4500 muškaraca i žena starijih od 30 godina u Sjedinjenim Državama (83). Tokom narednih 16 godina, 151 učesnik je preminuo od koronarne bolesti srca (CHD). Nakon prilagođavanja za druge faktore rizika, oni sa nivoom bakra u serumu u dva najviša kvartila imali su značajno veći rizik od umiranja od CHD. Studije slučaj-kontrola sprovedene u Evropi takođe su imale slične rezultate. Na primjer, studija kohorte slučajeva na 2087 odraslih osoba u Njemačkoj izvijestila je o povezanosti između viših koncentracija bakra u serumu i povećanog rizika od incidenata KVB, uključujući infarkt miokarda i moždani udar (84). Druga studija na 60 pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom ili ishemijskom bolešću srca je objavila da je bakar u serumu prediktor kratkoročnih ishoda (85). Više serumskog bakra je također povezano sa povećanim rizikom od srčane insuficijencije u prospektivnoj kohortnoj studiji na 1,866 sredovečnih i starijih muškaraca u Finskoj (86). Druga prospektivna kohortna studija na 4.035 muškaraca srednjih godina u Francuskoj je objavila da su visoki nivoi bakra u serumu značajno povezani sa 50% povećanjem smrtnosti od svih uzroka; međutim, bakar u serumu nije bio značajno povezan sa smrtnošću od KVB u ovoj studiji (87). Bakar u serumu je takođe povišen kod pacijenata sa reumatskim srčanim oboljenjima (88). Ukratko, ove studije mogu ukazivati ​​na to da visok sadržaj bakra u serumu odražava povišeni sadržaj bakra u tijelu, koji povećava oksidativni stres i ubrzava oštećenje tkiva/organa i razvoj bolesti. Međutim, važno je da se većina bakra u serumu nalazi u CP, do 90% u zavisnosti od vrste, dok je preostali, manji udio serumskog bakra vezan za albumin ili 2-makroglobulin (89, 90). Serum CP je reaktantni protein akutne faze, čiji se nivoi povećavaju do 50% kao rezultat traume ili infekcije i tokom hroničnih upalnih stanja. Promjene u cirkulirajućem CP povezane su sa proporcionalnim promjenama u serumskim razinama bakra, neovisno o statusu bakra u tijelu. Stoga, povišeni bakar u serumu kod pacijenata sa KBS može jednostavno odražavati povećanu proizvodnju CP zbog upale koja je tipična za aterosklerozu. Kolektivno, ova zapažanja izazivaju zabrinutost u vezi sa povezivanjem povišenog serumskog bakra sa povećanim sadržajem bakra u tkivu i razvojem hroničnih bolesti kod ljudi (91).

Za razliku od gore navedenih opservacijskih nalaza koji povezuju visoke nivoe bakra u serumu sa srčanim oboljenjima, dvije autopsijske studije su otkrile da su nivoi bakra u srčanom mišiću zapravo niži kod pacijenata koji su umrli od CHD nego kod onih koji su umrli od drugih uzroka (92). Dodatno, sadržaj bakra u bijelim krvnim zrncima je u pozitivnoj korelaciji sa stepenom prohodnosti koronarnih arterija kod pacijenata sa koronarnom bolešću (93, 94). Nadalje, pacijenti sa istorijom infarkta miokarda (MI) imali su niže koncentracije bakar zavisne, ekstracelularne superoksid dismutaze od onih bez anamneze IM (95). Stoga, zbog nedostatka specifičnih, pouzdanih biomarkera nutritivnog statusa bakra, nije jasno da li je bakar povezan sa kardiovaskularnim bolestima. Također je važno napomenuti da izmijenjeni metabolizam bakra može biti simptom kardiovaskularnog stanja, a ne faktor koji prvenstveno utiče na njegov razvoj.

Studije koje ispituju unos bakra u ishrani su rijetke. U prospektivnoj kohortnoj studiji u Japanu, koja je uključivala 58.646 učesnika praćenih u proseku od 19 godina, unos bakra u ishrani – meren upitnikom o učestalosti hrane – nije bio povezan sa smrtnošću od KBS (96). Ipak, ova studija povezuje veći unos bakra sa povećanim rizikom od smrtnosti od moždanog udara i drugih kardiovaskularnih bolesti (96).

Posebno je sugerirano da bi povišene koncentracije bakra u plazmi mogle biti povezane sa visokim nivoom cirkulirajućeg homocisteina kod osoba sa kardiovaskularnim oboljenjima (97-99). Povećani homocistein u krvi može ubrzati razvoj lezija arterijskog zida i povećati rizik od KVB (100); međutim, ovo pitanje je trenutno otvoreno za debatu (101). Na životinjskim modelima, interakcije bakra i homocisteina bile su povezane sa oštećenom funkcijom vaskularnog endotela (102, 103). Ograničenje bakra kod eksperimentalnih životinja smanjilo je nivoe homocisteina i smanjilo incidencu aterogenih lezija (104, 105), ali nije poznato da li neravnoteža bakra doprinosi mogućem aterogenom efektu homocisteina kod ljudi (106).

Interventne studije

Male studije kod odraslih osoba lišenih bakra iz ishrane dokumentovale su štetne promene u holesterolu u krvi, uključujući povećane koncentracije ukupnog i LDL holesterola i smanjene koncentracije HDL holesterola (107), ali ovi rezultati nisu potvrđeni u drugim studijama (108). Na primjer, u jednoj nedavnoj studiji, dodatak bakra od 2 do 3 mg/dan tokom 4 do 8 sedmica nije rezultirao klinički značajnim promjenama nivoa holesterola u krvi (81, 109, 110). Dodatno, 8 mg/dan bakra tokom šest meseci nije imalo uticaja na nivo holesterola u krvi (111). Interpretacija ovih ishoda je, međutim, izazovna budući da bakarni status učesnika vjerovatno nije bio dobro definisan. Dodatna istraživanja nisu uspjela povezati povećani unos bakra s povišenim oksidativnim stresom. U multicentričnom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju, dodatak bakra od 3 ili 6 mg/dan tokom šest nedelja nije rezultirao povećanom osetljivošću LDL na oksidaciju bakrom (112). Štaviše, suplementacija sa 3 ili 6 mg/dan bakra nije povećala oksidativno oštećenje crvenih krvnih zrnaca (113). Zajedno, ove studije su pokazale da unos bakra nekoliko puta iznad RDA ne povećava oksidativni stres, barem kako je izmjereno ovim testovima u ovim populacijama.

Sažetak: Bakar i kardiovaskularne bolesti

Iako slobodni bakar i CP mogu potaknuti oksidaciju LDL-a u laboratoriji, malo je dokaza da visoka količina bakra u ishrani povećava oksidativni stres u ljudskom tijelu. Povećani nivoi bakra u serumu povezani su sa povećanim rizikom od KVB, kao što je gore navedeno, ali značaj ovih nalaza je nejasan zbog složene povezanosti između serumskog bakra, CP i inflamatornih medijatora. Razjašnjenje odnosa unosa bakra, nutritivnog statusa bakra, nivoa CP i rizika od KVB stoga zahtijeva dalja istraživanja.

Funkcija imunološkog sistema

Poznato je da bakar igra nekoliko važnih uloga u razvoju i održavanju funkcije imunog sistema, uključujući urođeni i adaptivni imunitet (pregledano u 114). Neutropenija je klinički znak nedostatka bakra kod ljudi. Štetni efekti nedovoljne količine bakra na funkciju imunološkog sistema su najizraženiji kod dojenčadi. Na primjer, novorođenčad s Menkesovom bolešću, genetskim poremećajem nedostatka bakra, pate od čestih i teških infekcija (115, 116). Štaviše, u studiji na 11 pothranjenih dojenčadi sa dokazima o nedostatku bakra, sposobnost bijelih krvnih zrnaca da progutaju patogene značajno se povećala nakon mjesec dana dodavanja bakra (117). Štaviše, 11 muškaraca na dijeti sa niskim sadržajem bakra (0.66 mg/dan bakra tokom 24 dana i 0.38 mg/dan narednih 40 dana) pokazalo je poremećen proliferativni odgovor monocita uex vivotest imunog izazova (118). Mehanističke studije također podržavaju ulogu bakra u urođenom imunološkom odgovoru na bakterijske i virusne infekcije (pregledano u 119, 120). Teški nedostatak bakra stoga ima štetne efekte na funkciju imunološkog sistema; međutim, nije utvrđeno da li marginalna insuficijencija bakra narušava imunitet kod ljudi.

Osteoporoza

Progresivno smanjenje mineralne gustoće kostiju (BMD) se obično opaža kod starijih osoba, što često dovodi do razvoja osteopenije (preosteoporoze) i osteoporoze. Žene su češće oboljele od osteoporoze nego muškarci (npr. omjer prevalencije je 5:1 kod nehispanskih bijelaca) (121), prvenstveno zbog postmenopauzalnog smanjenja proizvodnje estrogena, koji je neophodan za održavanje snage mišića, kosti i vezivno tkivo (122). Osteoporoza je povezana sa povećanim rizikom od padova, fraktura kostiju i smrtnosti kod osoba starijih od 65 godina (123).

Osteoporoza je prijavljena kod dojenčadi s teškim nedostatkom bakra (124, 125), ali manje je izvjesno kako nedostatak bakra utječe na zdravlje kostiju i vezivnog tkiva kod odraslih. Jedno nedavno istraživanje je dokumentovalo resorpciju (razgradnju) kosti kod 11 zdravih odraslih muškaraca koji su konzumirali marginalni bakar tokom šest sedmica (0.7 mg/dan) (126). Takođe, suplementacija od 3 do 6 mg/dan bakra tokom šest nedelja nije imala efekta na biohemijske markere resorpcije ili formiranja kostiju u dve studije zdravih odraslih muškaraca i žena (127, 128). Utjecaj nedostatka bakra na integritet kosti izgleda vjerojatan, budući da je enzim ovisan o bakru, lizil oksidaza (LOX), potreban za sazrijevanje (poprečno povezivanje) kolagena, ključnog elementa u organskom matriksu kosti. Kod osoba sa marginalnim unosom bakra i manje efikasnom apsorpcijom bakra, kao što su starije osobe, čini se vjerojatnim da je aktivnost LOX smanjena, što može povećati rizik od efekata na kosti i vezivno tkivo.